系統性硬化病

系統性硬化�。╯ystemic sclerosis，SSc)，曾稱硬皮病、進行性系統性硬化，是一種原因不明，臨床上以局限性或彌漫性皮膚增厚和纖維化為特征，也可影響內臟（心、肺和消化道等器官)的全身性疾病。
【流行病學】
本病呈世界性分布。但各地發病率均不高。發病高峰年齡30～50歲；兒童相對少見，局限性者則以兒童和中年發病較多。女性多見，男女比例1；3～5�；疾÷�19/10萬～75/10萬人口。
【病因和發病機制】
（一)病因
一般認為與遺傳易感性和環境因素有關。
1．遺傳 與遺傳的關系尚不肯定。有研究顯示與HLA-Ⅱ類基因相關，如HLA-DR1、DR2、DR3、DR5、DR8和DR52等位基因和HLA-DQA2，尤其是HLA-DR1相關性明顯。
2．環境因素 目前已經明確，一些化學物質如長期接觸聚氯乙烯、有機溶劑、環氧樹脂、L色氨酸、博來霉素、噴他佐辛等可誘發硬皮樣皮膚改變與內臟纖維化。該病在煤礦、金礦和與硅石塵埃相接觸的人群中發病率較高，這些都提示SSc的病因中，環境因素占有很重要地位。
3．性別 本病育齡婦女發病率明顯高于男性，故雌激素與本病發病可能有關。
4．免疫異常 SSc存在廣泛的免疫異常。移植物抗宿主病可誘發硬皮樣改變，提示與免疫異常有關。近年的研究發現，提示病毒抗原與自身抗原的交叉反應促使本病的發生，因此可能與感染有關。
可見，本病可能是在遺傳基礎上反復慢性感染導致自身免疫性疾病，最后引起的結締組織代謝及血管異常。
（二)發病機制
尚不清楚。目前認為是由于免疫系統功能失調，激活、分泌多種自身抗體、細胞因子等引起血管內皮細胞損傷和活化，進而刺激成纖維細胞合成膠原的功能異常，導致血管壁和組織的纖維化。
【病理】
受累組織廣泛的血管病變、膠原增殖、纖維化，是本病的病理特點。①血管病變主要見于小動脈、微細動脈和毛細血管。由于血管壁內皮細胞和成纖維細胞增生，以致血管腔狹窄。血流淤滯，至晚期指（趾)血管數量明顯減少。如皮膚早期可見真皮層膠原纖維水腫與增生，有淋巴細胞、單核或（和)巨噬細胞、漿細胞和朗格漢斯細胞散在浸潤。②隨著病情進展，水腫消退，膠原纖維明顯增多，有許多突起伸入皮下組織使之與皮膚緊密粘連，表皮變薄，附件萎縮，小動脈玻璃樣化。食管、肺可見類似變化。③心臟可見心肌纖維變性和間質纖維化，血管周圍尤為明顯。纖維化累及傳導系統可引起房室傳導障礙和心律失常�？梢姽跔顒用}小血管壁增厚和心包纖維素樣滲出。④伴關節炎者滑膜改變同早期類風濕關節炎滑膜病變，有厚層纖維素覆蓋為其特點。
【臨床表現】
（一)早期表現
起病隱匿。雷諾現象（見本篇第九章)常為本病的首發癥狀，90％以上先于皮膚病變幾個月甚至20多年（大部分5年內)。

（二)皮膚病變
為本病標記性特點，呈對稱性。一般先見于手指及面部，然后向軀干蔓延。典型皮膚病變一般經過三個時期：①腫脹期：皮膚病變一般先在手指和臉上出現，呈腫脹水腫，壓上去沒有凹陷，有些患者可有皮膚紅斑，皮膚瘙癢，患者常常覺得手脹像香腸一樣，活動不靈活，手背腫脹，逐漸波及前臂。②硬化期：皮膚逐漸變厚、發硬，手指像被皮革裹住，皮膚不能像正常人一樣很容易被提起，兩手不能握緊拳頭。皮膚病變可以逐漸向手臂、頸部、上胸部、腹部及背部蔓延，兩條腿很少受累。面部皮膚受損造成正常面紋消失，使面容刻板，鼻尖變小，鼻翼萎縮變軟，嘴唇變薄、內收，口周有皺褶，張口度變小，稱“面具臉”，為本病特征性表現之一。③萎縮期：經5～10年后進入萎縮期。皮膚萎縮，變得光滑但顯得很薄，緊緊貼在皮下的骨面上，關節屈曲攣縮不能伸直，還可出現皮膚潰瘍，很痛且不易愈合。皮膚變硬變薄，皮紋消失，毛發脫落。硬皮部位常有色素沉著，間以脫色白斑，也可有毛細血管擴張，皮下組織鈣化。指端由于缺血導致指墊組織喪失，出現下陷、潰瘍、瘢痕，指骨溶解、吸收。
（三)關節、肌肉表現
60％～80％病例關節周圍肌腱、筋膜、皮膚纖維化可引起關節疼痛。關節炎少見，只有少數病例出現類似RA的對稱性多關節炎。腕腱鞘纖維性增厚可表現為腕管綜合征。晚期由于皮膚和腱鞘纖維化，發生攣縮而使關節僵直固定在畸形位置，關節屈曲處皮膚可發生潰瘍。主要見于指間關節，但大關節也可發生。皮膚嚴重受累者常有肌無力，多為失用性肌萎縮所致。亦有累及肌肉者，有以下兩種類型：一為無或僅輕度肌酶升高，病理表現為肌纖維被纖維組織代替而無炎癥細胞浸潤；另一種則為典型PM表現。
（四)胃腸道病變
約70％患者出現消化道異常。食管功能：①排出時間延長；②食管括約肌壓及食管下段咽下壓下降。表現為吞咽食物后有發噎感，以及飽餐后隨即躺下的“燒心”感、夜間胸骨后痛，這些均為食管下段功能失調、括約肌受損所致，早期常未引起患者注意。反流性食管炎還可引起狹窄。吞鋇透視可見食管蠕動減弱、消失，以至整個食管擴張或僵硬。十二指腸與空腸、結腸均可受累，因全胃腸低動力癥，使蠕動緩慢、腸道擴張，腸道憩室，腸內容物淤滯，有利于細菌繁殖而導致吸收不良綜合征。偶有憩室穿孔而出現急腹癥，以及肛門括約肌受損而引起大小便失禁。
（五)肺病變
早期多數沒有癥狀。最早出現的癥狀為活動后氣短�？人詾橥砥诎Y狀。最常見的肺部病變為肺間質纖維化，導致肺功能下降以至通氣障礙表現為：①彌散功能減退；②最大呼氣中期流速減慢；③殘氣/閉合氣量增加。常規胸片顯示蜂窩狀變化。早期病變在高分辨CT最為敏感。另一較為多見的病變是肺動脈高壓。肺間質纖維化多見于彌散型，而肺動脈高壓則多見于有嚴重雷諾現象者。肺部病變是本病死亡原因之一。
（六)心臟病變
包括心包、心肌、心傳導系統病變，發生率各為15％左右，多見于晚期患者，與心肌纖維化有關。最常見為緩慢發展的無癥狀心包積液，發生率約為30％～40％。伴心包摩擦音或大量心包積液的急性心包炎少見。心肌受損多見于彌漫皮膚型。表現為呼吸困難、端坐呼吸、夜間陣發性呼吸困難、心悸、心前區痛等。還可見不同程度的傳導阻滯和心律失常。有肺動脈高壓者可導致肺心病。有心肌病變及肺動脈高壓者預后差。
（七)腎病變
腎臟損害見于15％～20％患者，是SSc的主要死亡原因之一，提示預后不佳，故應引起早期重視。多見于彌漫皮膚型的早期（起病4年內)。主要因為小動脈內皮細胞增生導致腎缺血、腎功能受損。表現為蛋白尿、鏡下血尿、高血壓、內生肌酐清除率下降、氮質血癥等。有時可突然出現急進性惡性高血壓（表現為劇烈頭痛、惡心、嘔吐、視力下降、抽搐)和（或)急性腎衰竭。上述兩種情況均稱為硬皮病腎危象（renal crisis)，也是本病的主要死亡原因。