第八章 臨床生化診斷試驗的診斷性能評價

臨床診斷試驗(diagnostic test)是指臨床上用于某種疾病診斷的診斷方法。廣義上講，臨床診斷試驗不僅包括各種實驗室檢查、影像診斷和儀器診斷，也包括一些病史及臨床檢查提供的資料。臨床診斷試驗的性能評價內容包括技術性能評價、診斷性能評價、臨床效應評價和經濟效益評價。診斷性能評價的方法是基于有關流行病學調查為基礎，對某種疾病的診斷方法進行評價的臨床試驗。它側重于對一種新的診斷方法，包括癥狀、體征、檢查和檢驗等進行評價。

臨床生化診斷試驗是指臨床生化實驗室中用于某種疾病診斷、篩查和監測的檢查方法或項目。臨床生化診斷試驗的診斷性能評價，不同于技術性能的方法學評價，它以流行病學調查為基礎，評價某種臨床診斷試驗在某種疾病診斷方面的診斷價值。

定性診斷試驗的結果和患某病的情況之間可能出現四種關系：真陽性(True positive，TP)指經試驗而被正確分類的患者的數目。假陽性(False positive，FP)指經試驗而被錯誤分類的非患者的數目。真陰性(True negative，TN)指經試驗而被正確分類的非患者的數目。假陰性(False negative，FN)指經試驗而被錯誤分類的患者的數目。

臨床診斷試驗的診斷性能評價的層次包括：診斷試驗對疾病診斷的準確性、有效性和可靠性;以及數據結果解釋的合理性。

一、臨床生化診斷試驗的診斷性能評價指標

(一)臨床生化診斷試驗的準確性評價指標

準確性(accuracy，AC)，又稱真實性(validity)是診斷試驗測量值與實際值的符合程度，即判斷受試者有病與無病的能力。

1.靈敏度(sensitivity, Sen)又稱敏感性、真陽性率(True positive rate，TPR)，指在患病者中，應用該診斷試驗檢查得到陽性結果的百分比。靈敏度反映診斷試驗正確地識別患病者的能力, 該值愈大愈好。

2.特異度(specificity, Spe)又稱特異性、真陰性率(True negative rate，TNR)，指在非某病者中，應用該試驗獲得陰性結果的百分比。特異度反映診斷試驗正確地鑒別非患者的能力，該值愈大愈好。

3.漏診率和誤診率是與靈敏度和特異度互補的兩個指標。漏診率(β)，又稱假陰性率(False negative rate，FNR)。反映將患者診斷錯誤的概率，該值愈小愈好。誤診率(α)，又稱假陽性率(False positive rate，FPR)。反映將非患者診斷錯誤的概率，該值愈小愈好。

4.診斷準確度(accuracy，AC)又稱總符合率、診斷效率(diagnostic efficiency，DF)，是指在患病和非患病者中，用診斷試驗能準確劃分患者和非患病者的百分比。反映診斷試驗正確診斷患者與非患者的能力。

5.準確性評價指標之間的關系。由于靈敏度與漏診率、特異性與誤診率存在互補關系，漏診率和誤診率可以通過靈敏度與特異度體現出來并求得，因此，靈敏度與特異度是評價一項診斷試驗真實性的兩個基本指標。

(二)臨床生化診斷試驗的有效性評價指標

臨床醫師對就診者可能患何種病的初步印象的量化指標，稱為驗前概率(pretest probability)，驗前概率的大小在總體上必須符合該病的流行率，因此，在進行計算時，驗前概率等于該病的流行率。結合診斷試驗的結果，得出就診者患病可能性大小的估計稱之為驗后概率(post test probability)，也稱為預測值。

1.預測值(predictive value,PV)也稱預告值或診斷價值，包括陽性預測值和陰性預測值，分別表示診斷試驗結果確定或排除某種疾病存在與否的診斷概率。預測值受流行率的影響，不同流行率的人群中疾病的預告值不同。

(1)陽性預測值(positive predictive value，PPV或+PV)表示在診斷試驗結果為陽性的人數中，真正患病者所占的百分率，即試驗結果陽性者屬于真病例的概率。也叫患病的試驗后可能性。

(2)陰性預測值(negative predictive value，NPV或-PV)表示在診斷試驗結果為陰性的人中，非患病者所占的百分率，即試驗結果陰性者屬于非病例的概率。也叫非患病的試驗后可能性。

(3)流行率(Prevalence,P)表示在受檢對象的總人數中，真正患病者所占的百分率，也叫患病的試驗前可能性或患病率。

2.驗后概率較之驗前概率的符合程度和變化方向取決于診斷試驗的特性，表征這種特性的量化指標稱為似然比(likelihood ratio ,LR)。似然比又稱擬然比，是診斷試驗結果的某一特定水平在患病者中出現的可能性與在未患病者中出現的可能之比。擬然比性質穩定，不因流行率的改變而改變。

(1)陽性似然比(positive likelihood ratio,+LR或LR(+))是指用診斷試驗檢測患病人群的陽性率與非患病人群的陽性率之間的比值，即真陽性率與假陽性率之比。可用以描述診斷試驗陽性時，患病與不患病的機會比。LR(+)提示正確判斷為陽性的可能性是錯誤判斷為陽性的可能性的倍數。LR(+)數值越大，提示能夠確診患有該病的可能性越大。

(2)陰性似然比(negative lidelihood ratio,-LR或LR(-))是指用診斷試驗檢測患病人群中的陰性率與非患病人群的陰性率之間的比值，即假陰性率與真陰性率之比。可用以描述診斷試驗陰性時，患病與不患病的機會比。LR(-)提示錯誤判斷為陰性的可能性是正確判斷為陰性的可能性的倍數。LR(-)數值越小，提示能夠否定患有該病的可能性越大。

(三)臨床生化診斷試驗的可靠性評價指標

診斷試驗的可靠性(reliability)，又稱重復性(repeatability)、精密度(precision)，是診斷試驗在完全相同的條件下進行重復試驗得到相同結果的穩定程度。理想的診斷試驗應有較好的可靠性。對一項診斷試驗或方法的可靠性可以用變異系數或符合率來表示。

1.評價計量資料精密度的指標為標準差和變異系數等。用變異系數則有利于相互比較。變異系數愈小，表示可重復性愈好。評價計數資料可靠性的指標為總復合率、Kappa指數等。方法是用同一診斷試驗方法對同一批受檢對象進行重復檢測，將檢測結果列四格表，然后用上述公式計算總復合率、Kappa指數等指標，進行可靠性評價。總符合率愈高，試驗的可靠性愈好。

2.影響診斷實驗可靠性的因素主要是生物學變異和測量變異，后者包括觀察者的變異和試驗方法差異。減少影響可靠性的方法是臨床診斷試驗的標準化，觀察者的嚴格訓練等。

(四)準確性和可靠性之間的相互關系

真實性與可靠性不是必定相關，因此，在評價診斷試驗時兩類指標均不可忽視。真實性與重復性的關系有四種情況：真實性與重復性都好，真實性好但重復性差，真實性差但重復性好，真實性與重復性都差。

二、參考值與醫學決定水平

(一)參考值

在臨床生化檢驗中，欲判斷一個檢測結果(觀察值)是正常還是異常，通常需要一個參照標準。

1.參考值與參考范圍的概念是指對某一規定人群進行抽樣測定，由此得到的均數值及分布范圍，它只能作為它所代表人群的判斷參考標準。依據制定參考值的標本來源，參考值及參考范圍有個體參考值及參考范圍與群體參考值及參考范圍兩種類型。個體參考范圍代表生物個體內變異，而群體參考范圍反映生物個體間變異。

2.參考值的建立系指在一個地區的健康人群中，規定若干條規格標準，從參考總體中抽取一定數量的參考個體進行調查測定，將測定結果經統計學處理，求出均值()和標準差(S)，通常將 定為參考值，將95%的分布區間定為參考范圍(正態分布以 ±2S表示，非正態分布用百分位數表示)。參考值的建立包括參考個體、參考總體、參考樣本、參考值、參考值分布、參考限、參考值范圍等。

3.研究參考值及其范圍應著重考慮如何保證樣本的代表性和可用性。主要注意事項：①正確選擇受檢對象;②合理規定參考人群的條件;③保證一定數量的受檢人數;④測定方法應標準化。⑤根據專業知識確定單、雙側位界，嚴格按照統計要求進行測定結果的處理。

(二)分界值

分界值(cut off value)又稱閾值、臨界值、鑒別值、指定值等，指劃分診斷試驗結果正常與異常的界值。即根據不同的目的，研究健康(或稱非病理的)與病理的分界水平。分界值的選擇方法一般是先初步確定幾個分界值，分別計算真陽性、真陰性、假陽性、假陰性數值，進一步計算診斷敏感性、診斷特異性等指標，最后根據早期診斷、療效觀察、流行病學調查等各種不同目的確定分界值。

(三)醫學決定水平

醫學決定水平是臨床按照不同病情給予不同處理的指標閾值。它不同于一般所謂的分界值(高限或低限)，同一試驗可以定幾個醫學決定水平。檢查所得數據高于或低于某個醫學決定水平時，醫生應采取對策。一個診斷試驗一般確定三個決定水平：①提示需要制定進一步檢查計劃的閾值，相當于待診值;②提示需要采取治療措施的界值，相當于確診值;③提示預后或需要緊急處理的界值。另外，有些指標還應設置危急值(Panic Values)。危急值是累積臨床的經驗而得的，它不可能用參考值估出。危急值是指需要立即采取臨床干預的測定值。

醫學決定水平的制定不但要根據健康人群參考值，也要根據無關疾病患者的參考值及有關疾病患者分型，分期的測定值，同時還要考慮文獻資料及聽取對實驗診斷有豐富經驗的醫生的意見。

三、受試者工作特征曲線

(一)ROC曲線的概念

受試者工作特征曲線(receiver operator characteristic curve, ROC曲線)，最初用于評價雷達性能，又稱為接收者操作特性曲線。ROC曲線是根據一系列不同的二分類方式(分界值或決定閾)，以真陽性率(靈敏度)為縱坐標，假陽性率(1-特異度)為橫坐標繪制的曲線。

傳統的診斷試驗評價方法有一個共同的特點，必須將試驗結果分為兩類，再進行統計分析。ROC曲線的評價方法與傳統的評價方法不同，無須此限制，而是根據實際情況，允許有中間狀態，可以把試驗結果劃分為多個有序分類，如正常、大致正常、可疑、大致異常和異常五個等級再進行統計分析。因此，ROC曲線評價方法適用的范圍更為廣泛。

(二)ROC曲線的主要作用

1.ROC曲線能很容易地查出任意界限值時的對疾病的識別能力。

2.選擇最佳的診斷界限值。ROC曲線越靠近左上角,試驗的準確性就越高。最靠近左上角的ROC曲線的點是錯誤最少的最好閾值，其假陽性和假陰性的總數最少。

3.兩種或兩種以上不同診斷試驗對疾病識別能力的比較。在對同一種疾病的兩種或兩種以上診斷方法進行比較時，可將各試驗的ROC曲線繪制到同一坐標中，以直觀地鑒別優劣，靠近左上角的ROC曲線所代表的受試者工作最準確。亦可通過分別計算各個試驗的ROC曲線下的面積(AUC)進行比較，哪一種試驗的AUC最大，則哪一種試驗的診斷價值最佳。

(三)ROC曲線分析的主要步驟

1.ROC曲線繪制。依據專業知識，對疾病組和參照組測定結果進行分析，確定測定值的上下限、組距以及截斷點(cut-off point)，按選擇的組距間隔列出累積頻數分布表，分別計算出所有截斷點的敏感性、特異性和假陽性率(1-特異性)。以敏感性為縱坐標代表真陽性率，(1-特異性)為橫坐標代表假陽性率，作圖繪成ROC曲線。

2.ROC曲線評價統計量計算。ROC曲線下的面積值在1.0和0.5之間。在AUC>0.5的情況下，AUC越接近于1，說明診斷效果越好。AUC在0.5～0.7時有較低準確性，AUC在0.7～0.9時有一定準確性，AUC在0.9以上時有較高準確性。AUC=0.5時，說明診斷方法完全不起作用，無診斷價值。AUC<0.5不符合真實情況，在實際中極少出現。

3.兩種診斷方法的統計學比較。兩種診斷方法的比較時，根據不同的試驗設計可采用以下兩種方法：①當兩種診斷方法分別在不同受試者身上進行時，采用成組比較法。②如果兩種診斷方法在同一受試者身上進行時，采用配對比較法。

(四)ROC曲線的優點

該方法簡單、直觀，通過圖示可觀察分析方法的臨床準確性，并可用肉眼作出判斷。ROC曲線將靈敏度與特異性以圖示方法結合在一起，可準確反映某分析方法特異性和敏感性的關系，是試驗準確性的綜合代表。ROC曲線不固定分類界值，允許中間狀態存在，利于使用者結合專業知識，權衡漏診與誤診的影響，選擇一更佳截斷點作為診斷參考值。提供不同試驗之間在共同標尺下的直觀的比較,ROC曲線越凸越近左上角表明其診斷價值越大，利于不同指標間的比較。曲線下面積可評價診斷準確性。

四、診斷試驗診斷性能的評價方法

(一)診斷試驗的統計評價方法

1.醫學診斷試驗臨床應用價值評定的基本方法是將待評價的診斷試驗和標準診斷方法檢測相同的受檢測對象，并進行盲法比較。根據標準診斷的結果將受檢測對象分成病例組(患病組)和非病例組(對照組)，依據待評價的診斷試驗得出陽性和陰性結果并匯入四格表中，然后對診斷試驗的真實性進行評價。試驗可能出現四種結果：真陽性和真陰性的試驗結果是正確的，假陽性和假陰性的試驗結果是錯誤的。

2.診斷試驗評價研究的設計包括以下方面：①診斷標準;②研究對象。③測量。④資料整理與分析。診斷標準必須是金標準(gold standard)，金標準指當前國內外公認的、診斷某種疾病最可靠的、在臨床上能獲得的肯定結論的方法。研究對象選擇的關鍵是選擇的研究對象要能代表目標人群，即診斷試驗檢查對象總體。根據金標準，用于評價診斷試驗的受試對象將被分為病例組和對照組。診斷試驗需要有足夠的樣本含量。病例組或對照組的樣本含量可用公式計算法或查表法估計。測量方法應標準化。所謂標準化指要有具體的規定、明確的標準，如詳細描述診斷方法及材料等。均衡性指兩種診斷方法或兩組之間應該在基礎參數、實驗條件各方面均衡一致，才有可比性。如受試對象的基礎參數指種屬、性別、年齡、體重、血壓等。當樣本數目很大時，只要嚴格按照隨機化方法抽樣及分組，即可大體做到均衡。當樣本數目很小時，則要求提高樣本的均一性和采用配對分配或多組分配的隨機方法。

(二)診斷試驗的評價原則

從總體來說，一種新診斷試驗應當滿足科學性，先進性與實用性的要求。科學性指從診斷試驗的研究方法上評價其真實性的問題，即試驗本身的確能真實地反映疾病的本質或病理過程。先進性要求新試驗本身與原試驗相比應在某項或某些方面具有優越性;敏感度與特異度是最基本的比較指標，理想的情況是二者均有所提高。實用性就是要求新試驗比原試驗在某項或某些方面更易于推廣應用。包括儀器設備、試劑的費用大小、來源、操作難度及效率、效益、效能、副作用、對病人的危險性、病人的依從性等也應列為評價實用(可行)性的指標。

(三)提高臨床診斷效率的方法

選擇高患病率的人群，提高陽性預告值。通常聯合使用兩種或更多種的試驗來提高診斷敏感性或診斷特異性。