第五十章　影響免疫功能的藥物

    免疫系統(tǒng)包括參與免疫反應(yīng)的各種細(xì)胞、組織和器官，如胸腺、淋巴結(jié)、脾、扁桃體以及分布在全身體液和組織中的淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞。這些組分及其正常功能是機(jī)體免疫功能的基本保證，任何一方面的缺陷都將導(dǎo)致免疫功能障礙，喪失抵抗感染能力或形成免疫性疾病。

    機(jī)體免疫系統(tǒng)在抗原刺激下所發(fā)生的一系列變化稱為免疫反應(yīng)，可分為以下三期（圖50-1）：

圖50－1　免疫反應(yīng)的基本過程和藥物作用環(huán)節(jié)
T細(xì)胞主要有兩個(gè)亞群；TH:輔助性T細(xì)胞（Helper T cell）能促進(jìn)B細(xì)胞
增殖分化；Ts抑制性T細(xì)胞（Suppressor T cell）能抑制B細(xì)胞分化

    1.感應(yīng)期 為處理和識(shí)別抗原的階段；先由巨噬細(xì)胞吞噬和處理，在胞漿內(nèi)降解、消化之，暴露出活性部位而與巨噬細(xì)胞mRNA結(jié)合形成復(fù)合體，使T、B細(xì)胞得以識(shí)別。

    2.增殖分化期 抗原-mRNA復(fù)合體能刺激B或T細(xì)胞，使其轉(zhuǎn)化為免疫母細(xì)胞并進(jìn)行增殖。B細(xì)胞增殖分化為漿細(xì)胞，可合成多種免疫球蛋白IgG、IgM、IgA、IgD、IgE等抗體。T細(xì)胞增殖分化為致敏小淋巴細(xì)胞，分別對(duì)相應(yīng)抗原起特異作用。

    3.效應(yīng)期 致敏小淋巴細(xì)胞或抗體再次與抗原相反應(yīng)，產(chǎn)生細(xì)胞免疫或體液免疫效應(yīng)。致敏小淋巴細(xì)胞再受抗原刺激時(shí)，可有直接殺傷作用或釋放淋巴毒素、炎癥因子等免疫活性物質(zhì)，使抗原所在細(xì)胞破壞或發(fā)生異體器官移植的排異反應(yīng)等。這稱為細(xì)胞免疫。抗原與抗體結(jié)合，直接或在補(bǔ)體協(xié)同下破壞抗原的過程稱為體液免疫。不論細(xì)胞免疫或體液免疫，其最終效果都是消除抗原，保護(hù)機(jī)體。

    在調(diào)節(jié)免疫和炎癥方面，淋巴因子（lymphokine）或單核因子（monokines）等細(xì)胞調(diào)節(jié)蛋白也起到重要的作用。它們可以由淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，如干擾素、白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子、克隆刺激因子、巨噬細(xì)胞激活和抑制因子等，其中已有多種作用免疫調(diào)節(jié)劑應(yīng)用。

    影響免疫功能的藥物有兩類：免疫抑制藥（immunosuppressive drugs）能抑制免疫活性過強(qiáng)者的免疫反應(yīng)；免疫增強(qiáng)藥（immunopotentiating drugs）能扶持免疫功能低下者的免疫功能。

第一節(jié)　免疫抑制藥

    臨床常用的免疫抑制藥有環(huán)孢素、腎上腺皮質(zhì)激素類、烷化劑和抗代謝藥等。

    免疫抑制藥都缺乏選擇性和特異性，對(duì)正常和異常的免疫反應(yīng)均呈抑制作用。故長(zhǎng)期應(yīng)用后，除了各藥的特有毒性外，尚易出現(xiàn)降低機(jī)體抵抗力而誘發(fā)感染、腫瘤發(fā)生率增加及影響生殖系統(tǒng)功能等不良反應(yīng)。

    環(huán)孢素

    環(huán)孢素（ciclosporin，cyclosporin A）是霉菌Tolypocladium inflatum生成的一種脂溶性環(huán)狀十一肽化合物。它可選擇地作用于T淋巴細(xì)胞活化初期。輔助性T細(xì)胞被活化后可生成增殖因子白細(xì)胞介素2（interleukin 2，IL-2），環(huán)孢素可抑制其生成；但它對(duì)抑制性T細(xì)胞無(wú)影響。它的另一個(gè)重要作用是抑制淋巴細(xì)胞生成干擾素。它對(duì)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬細(xì)胞無(wú)影響。因而環(huán)孢素不同于細(xì)胞毒類藥物的作用，它僅抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫而不致顯著影響機(jī)體的一般防御能力。

    口服環(huán)孢素可被吸收，但不完全，其生物利用度僅20%～50%.口服后2～4小時(shí)血漿濃度達(dá)峰值。有40%的藥物存在于血漿，50%在紅細(xì)胞，10%在白細(xì)胞。在血漿中與蛋白的結(jié)合率為95%.它在體內(nèi)幾乎全部被代謝，從尿中排出的原形物不足服用量的0.1%.其t1/2約16小時(shí)。

    環(huán)孢素在臨床上主要用于防止異體器官或骨髓移植時(shí)排異等不利的免疫反應(yīng)，常和糖皮質(zhì)激素合用。在治療自體免疫性疾病方面的臨床應(yīng)用尚在探索中。其毒性反應(yīng)主要在肝與腎，在應(yīng)用過程中宜監(jiān)測(cè)肝、腎功能。

    腎上腺皮質(zhì)激素類

    常用的有潑尼松、潑尼松龍、地塞米松等。它們對(duì)免疫反應(yīng)的許多環(huán)節(jié)均有影響。主要是抑制巨噬細(xì)胞對(duì)抗原的吞噬和處理；也阻礙淋巴細(xì)胞DNA合成和有絲分裂，破壞淋巴細(xì)胞，使外周淋巴細(xì)胞數(shù)明顯減少，并損傷漿細(xì)胞，從而抑制細(xì)胞免疫反應(yīng)和體液免疫反應(yīng)，緩解變態(tài)反應(yīng)對(duì)人體的損害。

    烷化劑

    常用的有環(huán)磷酰胺、白消安、噻替派等。它們能選擇性地抑制B淋巴細(xì)胞，大劑量也能抑制T淋巴細(xì)胞。還可抑制免疫母細(xì)胞，從而阻斷體液免疫和細(xì)胞免疫反應(yīng)。環(huán)磷酰胺作用明顯，副作用較小，且可口服，故常用。

    抗代謝藥類

    常用6-巰嘌呤與硫唑嘌呤。它們主要抑制DNA、RNA和蛋白質(zhì)合成。硫唑嘌呤的毒性較小，故較常用。本類藥物對(duì)T細(xì)胞的抑制較明顯，并可抑制兩類母細(xì)胞，故兼能抑制細(xì)胞免疫和體液免疫反應(yīng)，但不抑制巨噬細(xì)胞的吞噬功能。用于腎移植的排異反應(yīng)和自體免疫性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和全身性紅斑狼瘡等。

    抗淋巴細(xì)胞球蛋白

    抗淋巴細(xì)胞球蛋白（antilymphocyte globulin，ALG）是直接抗淋巴細(xì)胞的抗體，現(xiàn)已能用單克隆抗體技術(shù)生產(chǎn)，特異性高，安全性好。它可與淋巴細(xì)胞結(jié)合，在補(bǔ)體的共同作用下，使淋巴細(xì)胞裂解。可用于器官移植的排斥反應(yīng)，多在其他免疫抑制藥無(wú)效時(shí)應(yīng)用。